Från Rilpedia

Alzheimers sjukdom
Klassifikation och externa resurser

Histopatologisk bild av senila plack sedda i cerebrala cortex hos en patient med Alzheimers sjukdom med försenil start. Silverfärgning.
ICD-10	G30. , F00.
ICD-9	331.0, 290.1
OMIM	104300
DiseasesDB	490
MedlinePlus	000760
eMedicine	neuro/13

Alzheimers sjukdom eller ofta bara alzheimer är en demenssjukdom som är uppkallad efter den tyske neuropatologen och psykiatern Alois Alzheimer (1864–1915).

Innehåll 1 Allmänt 2 Symptom 3 Typer 4 Sjukdomsförlopp 5 Orsaker 6 Riskfaktorer 7 Neurokemi 8 Genetik 8.1 Amyloid precursor protein (APP) 8.2 Amyloid-β 8.3 Mutationer i APP 8.4 Presenilias (PS) 8.5 Neurofibrillära trassel (tangles) 8.6 APOE 9 Diagnostik 10 Djurmodeller 11 Behandling 11.1 Acetylkolinesterashämmare 11.2 Memantin 11.3 NSAID 11.4 Statiner 11.5 Vaccinering 12 Icke medicinsk behandling 12.1 Farmakologiska substanser 12.2 Icke farmakologiska 13 Se även 14 Externa länkar 15 Referenser

Allmänt

Alzheimers sjukdom är en demenssjukdom, dock inte detsamma som demens. Hos runt 60% av de som utvecklar demens är Alzheimers sjukdom enda utlösande faktor eller i kombination (1). Demens är en minskning av minne och intellekt. Vid naturligt åldrande så minskar hjärnans vikt med ungefär 10%, hos en person med Alzheimers sjukdom är nedgången hela 30-40%. I Sverige finns ungefär 160 000 personer med demens, varav cirka 60% lider av Alzheimers sjukdom. Ungefär 7 500 människor insjuknar varje år. Kostnaderna för demens i Sverige år 2000 beräknades vara 38 miljarder sek (brutto), där den största kostnaden låg på kommunerna (ca 80%). Att det inte finns något bra läkemedel mot Alzheimers sjukdom återspeglas i kostnaderna för läkemedel (kolinesterashämmare) som låg på 180 miljoner år 2000^[1].

Symptom

Det vanligaste tidiga symptomet på Alzheimers sjukdom är problem med närminnet. Den drabbade förlägger saker, glömmer avtalade möten och har ofta svårt att prestera under pressade förhållanden. Detta kan alla drabbas av, men här är problemen av kronisk art. Problemen leder ofta till att personen undviker krävande situationer av rädsla för att inte klara av dem. I extrema fall händer det att personen i ett tidigt stadium av sin sjukdom isolerar sig totalt. I senare stadium av sjukdomen inträder demens, och även enklare praktiska sysslor som att diska eller brygga kaffe blir för svårt. Individen brukar även drabbas av minskad sjukdomsinsikt.

Typer

• Familjär Alzheimers sjukdom – (direkt genetisk kopplad) ca 5 till 10% av alla alzheimerfall antas bero på en enstaka genetisk mutation. Det som är signifikant för denna grupp är att de drabbas av alzheimer före 60 års ålder. Om en av föräldrarna har en genetisk mutation så finns det 50% risk för barnet att få samma mutation och utveckla sjukdomen.
• Sporadisk Alzheimers sjukdom – omfattar ungefär runt 90% av fallen där det inte finns en lika klar genetisk koppling. Den sporadiska alzheimersjukdomen börjar efter 60 års ålder.

Dessa siffror är endast en uppskattning och det finns skilda meningar inom forskarvärlden.

Sjukdomsförlopp

Vid det första stadiet den latenta perioden finns det inga symptom, utan endast en inlagring av Aβ. Detta följa av ett stadium kallat lindrig kognitiv störning (MCI). I detta stadium har personen inte demens utan endast problem med närminnet, att komma ihåg saker. Detta är inte samma sak som den glömska de flesta utvecklar på äldre dagar, vid MCI försämras minnet hela tiden. Tester finns för att särskilja mellan MCI och ”naturlig glömska” testet har 94% säkerhet, se ytterligare läsning. Nästa steg är Alzheimers sjukdom, där patienten även kan utveckla en förändrad personlighet. I genomsnitt har man sjukdomen i 10 till 12 år, men det finns stora skillnader. (1) Efter 90års ålder minskar risken för att insjunka i alzheimer. Om alla människor skulle nå åldern 100 år skulle endast två tredjedelar insjukna, de som klarat sig fram till denna punkt kommer inte att insjukna.

Orsaker

Det finns ingen heltäckande förklaring till sjukdomen men observationer har gjorts där man sett att nervcellerna i hjärnans minnescentrum förtvinar. Processen kan sprida sig till hjässloben, så att förmågan att förstå och tolka olika sinnesintryck avtar. Även hjärnans pannlober, där omdöme, insikt och impulskontroll sitter, kan drabbas. Bevis har hittats som tyder på att proteinet β-Amyloid anrikas i plack lokaliserade till cortex i storhjärnan, där även intellektuella centra finns.

Riskfaktorer

• Åldrande, den allra viktigaste riskfaktorn.
• Kön, kvinnor drabbas i högre utsträckning än män. Detta beror troligen på att östrogenhalten minskar hos kvinnor vid åldrande.
• Nära släktskap med någon som har alzheimer.
• Våld mot huvudet, detta har observerats hos militärer som tjänstgjorde under 2:a världskriget. Den grupp som exponerades för våld mot huvudet har i en större grad utvecklat alzheimer.
• Högt kolesterol (i medelåldern) ökar risken för Alzheimers sjukdom.
• Högt blodtryck (i medelåldern) för personer med ett systoliskt blodtryck över 160 mmHg ökar risken 3 gånger.
• Apolipoprotein E4, 15% av alla svenskar har den mutation som ökar risken för att få alzheimer tre gånger (1).
• Låga nivåer av vitamin E.

De flesta riskfaktorer har upptäckts vid retrospektiva studier.

Neurokemi

I alzheimerpatientens hjärna finner man låga halter av acetylkolin, höga halter av glutamat. En alzheimerpatient förlorar omkring 80 till 90% av sina kolinerga neuron (neuron som sänder nervsignaler med hjälp av acetylkolin). Effekten av detta blir en lägre halt av acetylkolin i hjärnan och en lägre aktivitet.

Genetik

Amyloid precursor protein (APP)

Detta är ett transmembrant protein som vilken har en intracellulär del, en transmembran del och en extracellulär del. På detta proteinet finns en del kallad β-amyloid (Aβ) detta är ett 40- 42 aminosyror lång peptid. APP proteinet kan klyvas av tre olika enzymer nämligen α-sekretas, β-sekretas och γ-sekretas. A-sekretas är ett enzym som klyver APP mitt itu vilket leder till att det inte kan bli någon ansamling av Aβ-plack. De båda andra enzymerna ger istället upphov till Aβ som sedan kan aggregera.

Amyloid-β

Aβ-peptiderna kan förekomma som monomerer (en och en) efter det att de klyvts, men peptiderna har en tendens att ”klibba ihop” till dimerer (två stycken) vilka sedan kan bilda aggregerat kallat oligomerer (vanligen 6 till 8st). Vid ytterligare aggregering bilads ett komplex kallat diffus Aβ-inlagring och det sista steget kallas kompakt Aβ-inlagring. Detta är endast de två senaste som man kan göra histologiska färgningar för att se ansamlingen av Aβ. Det går inte att göra någon färgning för att se de amyloida plack som är lösliga. Det är normalt att Aβ bildas; anledningen till att det ökar när man blir äldre är att produktionen av α-sekretas minskar, samtidigt som det sker en ökning av γ-sekretas och β-sekretas. Runt dessa Aβ-plack finner man aktiverade mikroglia och astrocyter. Det som dessa cellerna försöker göra är att fagocytera placken, eftersom de uppfattar dem som något främmande och utsöndrar de ämnen som orsakar inflammationen.

Problem med Aβ-teorin är att alla som är över 100 år har väldigt stora ansamlingar av amyloidaplack men 1/3 av dem som är över 100 år har inte Alzheimers sjukdom.

Mutationer i APP

• Svenska mutationen

En mutation vid aminosyra som finns på position 670 från lysin till aspartat och aminosyra nummer 671 byts ut från metionin till leucin APP. Detta får som konsekvens att enzymet som klyver här β-sekretin, får en ökad klyvning. Konsekvensen blir en ökad mängd Aβ.

• Holländska mutationen

Denna mutationen sker på aminosyra nummer 692 där enzymet α-sekretas skall klyva. Förändringen minskar möjligheten för α-sekretas att klyva Aβ i två bitar och oskadliggöra det.

• Londonmutationen

Sker ett utbyte av aminosyran nummer 717. Detta leder till en ökad aktivitet av γ-sekretas vilket resulterar i mer Aβ.

Det kan tyckas att det borde vara en mutation på bägge ställena (670-671 och 717) för det skall ske en ökning av Aβ men så är inte fallet. En ena mutationen kommer indirekt att leda till ökning av Aβ.

Presenilias (PS)

Presenilin är en gen som kodar för ett protein, troligen kan detta protein vara γ-sekretas eller så uttrycker genen ett protein som ökar aktiviteten hos γ-sekretas. Det finns två versioner av de presenilingenen, mutationer på den här genen har kopplats till Alzheimers sjukdom. Dessa mutationer förändrar enzymets förmåga att klyva Aβ, vilket resulterar i mer Aβ.

• PS1 genen, än så länge har man hittat 33 olika mutationer på PS1 genen som kan kopplas med uppkomsten av alzheimer.
• Hos PS2 genen har man än så länge endast hittat två mutationer.

Neurofibrillära trassel (tangles)

Neurofibrillärt trassel orsakas av tau proteiner. Den naturliga funktionen för tau proteiner är att utgöra en del av mikrotubuli, som används för att transportera näringsämnen från neuronkärnan till synapsen. Hos alzheimerpatienten har tau-proteinerna trasslat ihop sig som en DNA-stäng (har inget med DNA att göra) och transportfunktionen påverkas negativt.^[2]

APOE

Den enda genen som har kopplats till sporadisk alzheimer.

Diagnostik

• Neuropsykologisk utredning, ungefär 90% säkerhet. Exempel på test är mini mental test (MMT).
• MRI-scan
• PET-scan. En metod som ännu är på forskningsstadiet är att märka en substans som binder till Aβ med en instabil positron-strålande isotop. Den radioaktiva substansen injiceras via blodet, och kommer in i hjärnan där den binds till plack. Radioaktiviteten kan sedan lokaliseras och kvantifieras med en PET-kamera.
• Blodprov, en lägre halt av Aβ i blodet kan vara ett tecken på Alzheimers sjukdom.
• En säker diagnos kan emellertid bara ställas efter ett histologiskt cellprov, vilket av naturliga skäl oftast görs post mortem.
• Lumbalpunktion, i spinalvätskan kan man analysera förekomsten av Tau, fosforyliserat Tau samt Aβ. Vid Alzheimers sjukdom syns en markant höjning av Tau och fosforyliserat Tau och en minskning av Aβ.

Djurmodeller

För att bättre kunna studera alzheimer, finns det transgeniska möss som har en av mutationerna som är nämnd under genetik-avsnittet ovan. Dessa har framställt genom att injicera den mänskliga genen för Aβ in i ett befruktat foster. I musens hjärna kommer det sedan Aβ plack att bildas. Problemet med djurmodellerna är att mössen inte har något neurofibillära trassel. Trots problemen är djurmodellerna till stor hjälp för att kunna studera vilka variabler som påverkar Aβ-produktionen och plackbildningen.

Behandling

Idag är det endast acetylkolinesterashämmare och memantin som används direkt mot Alzheimers sjukdom. Det finns inget bot mot Alzheimers sjukdom; de nämnda medicinerna bromsar endast processen för ett tag. Det finns även andra läkemedel som har andra användningsområden än demens som visat sig ha en effekt på sjukdomen.

Acetylkolinesterashämmare

Rivastigmin, galantamin och donepezil. Behandlingen gör att acetylkolinet inte bryts ned lika snabbt utan stannar kvar längre och effekten av aceytlkolin blir därför större.

Memantin

NMDA-receptor antagoinst som hämmande och motverkar de förhöjda glutamat nivåerna som är associerade med Alzheimers sjukdom.

NSAID

En grupp läkemedel som hämmar inflammation. Alla NSAID är inte effektiva utan endast de som inte inaktiverar COXenzymet ex. ibuprofen. Dock är NSAID generellt sätt inte lämpliga att ge till äldre på grund av den ökade risken för mag-tarm blödning. De effektiva NSAID verkar genom att minska γ-sekretas aktivitet vilket resulterar i minskad mängd Aβ.

Statiner

En grupp läkemedel som sänker blodfetterna. Statiner är effektiva mot alzheimer genom att förstärka α-sekretas aktivitet, som kommer att klyva mer Aβ. Dessutom sänker de inte bara kolesterolvärdet utan är också antiinflammatoriska. En minskad mängd av kolesterol i hjärnan leder till en minskad inlagring av Aβ.

Vaccinering

En metod som innebär att Aβ injiceras för att stimulera immunförsvaret att se Aβ som något främmande och börja och producera antikroppar mot det. Tidigare har man gjort försök med att utveckla en aktiv vaccinering med efter att försökspersoner utvecklat hjärnhinneinflammation (meningit).

Framtiden (2006), det finns oerhört många läkemedelskandidater i pipeline, som just nu genomgår kliniska prövningar.

Icke medicinsk behandling

Många ämnen som inte är läkemedel har i studier visat sig ha en positiv effekt på alzheimer.

Farmakologiska substanser

• Ginko Baloba

• Grönt te^[3]

• Kattklo (Uncaria guianensis/ Uncaria tomentosa), minskar Aβ inlagringen hos transgensiska möss.

• Gurkmeja reducerar Aβ hos transgena möss^[4]. Ytterligare en antydning om att gurkmeja skall fungera är att incidensen av alzheimer i Indien är mycket lägre än i västvärlden. Curcumin är den aktiva ingrediensen i gurkmeja, en antioxidant som har antiinflammatoriska egenskaper.

• Nikotin hjärnan hos en rökare innehåller mindre plack än vad som finns hos en icke rökare.

• Cannabis^[5]

Icke farmakologiska

• Intellektuell stimulering.
• Lågt kaloriintag.

Se även

• Demensförbundet

Externa länkar

• Alzheimerfonden Mer om Alzheimers sjukdom och demens
• ”Alzheimers sjukdom”. Sjukvårdsrådgivningen. http://www.sjukvardsradgivningen.se/artikel.asp?CategoryID=18358. 
• Lindring kognitiv störnings test
• Framtidens läkemedel
• Svenskt demenscentrum Statlig kompetenscentrum. Hemsida med fakta om alzheimer och andra demenssjukdomar.

Referenser

1. ↑ Läkemedelsvärlden
2. ↑ Amyloid plaques and neurofibrillary tangles
3. ↑ Green tea compound Alzheimer hope
4. ↑ Can Curcumin Prevent Alzheimer's Disease?
5. ↑ Marijuana may block Alzheimer's

• Farmakologisk behandling vid Alzheimers sjukdom - Läkemedelsverket