Cytokrom P450
Från Rilpedia
Cytokrom P450 (förkortat CYP, P450 och CYP450) är en grupp av järnproteiner i bakterier, arkeer och eukaryoter. Cytokrom P450 är inblandade i metabolism av en uppsjö av olika kroppsfrämmande och kroppsegna substanser. Vanligtvis är de en del av en elektrontransportkedja som består utav flera komponenter. 450 i namnet kommer från att dessa proteiner absorberar ljus av våglängden 450 nanometer, vilket beror på att järnatomen i proteinet reduceras.
Den vanligaste reaktionen som ett P450-enzym katalyserar är en så kallad monooxygenas reaktion, det vill säga att en syreatom infogas i ett organiskt substrat (RH), medan den andra syreatomen reduceras till en vattenmolekyl:
RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O
Cytokrom P450-proteiner har hittats i alla levande organismer, inklusive däggdjur, fåglar, fiskar, insekter, maskar, växter, svampar, bakterier, arkeer och blötdjur. Fler än 6400 distinkta CYPar finns idag i CYP-nomenklaturan.
Innehåll |
Nomenklatur
Gener som kodar för CYP enzym, och själva enzymen själva, och tilldelats namn som startar med förkortningen "CYP". Därefter följer siffror som indikerar genfamilj, en versal som indikerar subfamilj, och en ytterligare siffra för den enskilda genen. Enligt konvention används kursiv stil vid syftning till genen, t ex CYP2E1 är genen som kodar för enzymet CYP2E1 - som är inblandat i metabolismen av paracetamol.
Enligt definition ska medlemmar av nya CYP-familjer vara minst 40% homologa angående aminosyrasekvens. Medlemmar av subfamiljer ska vara minst 55% homologa i aminosyrasekvens.
P450 i bakterier
Bakteriella Cytokrom P450 är ofta lösta enzym och är inblandade i kritiska metabola processer. Nedan följer tre exempel (det existerar dock många fler familjer):
- Cytokrom P450cam (CYP101) härstammar ursprungligen från Pseudomonas putida har använts som modell för många Cytokrom P450 och var det första CYP-enzym vars 3d-struktur bestämdes genom röntgenkristallografi.
- Cytokrom P450 eryF (CYP107A1) härstammar ursprungligen från bakterien Saccharopolyspora erythraea och är ansvarig för ett steg i biosyntesen av antibiotikat erytromycin genom C6-hydroxylering av makroliden 6-deoxyerythronolide B.
- Cytokrom P450 BM3 (CYP102A1) från jordbakterien Bacillus megaterium katalyserar den NADPH-beroende hydroxyleringen av flera långa fettsyror på ω-1 och ω-3 positionerna. Till skillnad från nästan alla andra kända CYP (utom CYP505A1) utgörs proteinet av en fusion mellan en CYP-domän och en cofaktor (NADPH). Därför är BM3 potentiellt användbar inom biotekniska tillämpningar.
P450 i växter
I växter är P450 involverade i en serie biosyntetiska reaktioner, bland annat konjugering av fettsyror, aktivering av växthormoner och toxiska föreningar.
P450 i djur
I djur är CYPar primärt membranbundna protein som är lokaliserade antingen till det inre membranet av mitokondrien eller det endoplasmatiska retiklet i celler. CYPar metaboliserar tusentals endogena och exogena föreningar. De flesta CYPar är relativt ospecifika i sin bindningsförmåga, och kan därför metabolisera mer än ett substrat. CYPar uttrycks i många celltyper, men finns i särskilt riklig mängd i levern hos de flesta arter, där de utgör den huvudsakliga avgiftningssystemet för xenobiotika. Även många kroppsegna substanser metaboliseras av CYP, t ex bilirubin (en nedbrytningsprodukt av hemoglobin) och många hormoner inklusive estrogener, testosteron och Vitamin D. Förutom levern finns CYPar även i slemhinnor och tarmsystemet.
63 olika CYPar är kända i människan. Exempelvis gnagare har en mycket större andel CYP-gener, vilka utgör skydd mot den stora mängd olika toxiska ämnen som intas genom den normala jakten på föda, och som måste elimineras.
Läkemedelsmetabolism
I läkemedelsmetabolism är CYPar den förmodligen viktigaste delen av kroppens nedbrytning av läkemedlet. Många läkemedel kan öka eller minska aktiviteten av en viss CYP (kallas för enzyminduktion eller inhibition), vilket är en vanlig orsak till läkemedelsinteraktioner. Till exempel, om ett läkemedel hämmar CYParnas nedbrytning av ett läkemedel, kan andra läkemedel öka i sådan mängd att de blir toxiska. Därför är det ibland nödvändigt att anpassa dosen om två läkemedel ska kombineras. Även naturligt förekommande substanser kan ge liknande effekter. Till exempel grapefruktjuice.
| Familj | Funktion | Members | Namn |
| CYP1 | läkemedel och steroidmetabolism (framförallt östrogen) | 3 subfamilj, 3 gener, 1 pseudogen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | läkemedel och steroidmetabolism | 13 subfamiljer, 16 gener, 16 pseudogener | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 |
| CYP3 | läkemedel och steroidmetabolism (inklusive testosteron) | 1 subfamilj, 4 gener, 2 pseudogener | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | arakidonsyra eller fettsyra metabolism | 6 subfamiljer, 11 gener, 10 pseudogener | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | tromboxan A2 syntas | 1 subfamilj, 1 gen | CYP5A1 |
| CYP7 | gallsalter biosyntes av 7-alfa hydroxylas | 2 subfamiljer, 2 gener | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | olika | 2 subfamiljer, 2 gener | CYP8A1 (prostacyklin syntas), CYP8B1 (biosyntes av gallsalter) |
| CYP11 | biosyntes av steroider | 2 subfamiljer, 3 gener | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | biosyntes av steroider , 17-alfa hydroxylas | 1 subfamilj, 1 gen | CYP17A1 |
| CYP19 | steroid biosynthes: aromatas syntetiserar östrogen | 1 subfamilj, 1 gen | CYP19A1 |
| CYP20 | okänd funktion | 1 subfamilj, 1 gen | CYP20A1 |
| CYP21 | biosyntes av steroider | 2 subfamiljer, 2 gener, 1 pseudogen | CYP21A2 |
| CYP24 | nedbrytning av vitamin D | 1 subfamilj, 1 gen | CYP24A1 |
| CYP26 | Retinol hydroxylas | 3 subfamiljer, 3 gener | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | olika | 3 subfamiljer, 3 gener | CYP27A1 (gallsalt biosyntes), CYP27B1 (vitamin D3 1-alfa hydroxylas, aktiverar vitamin D3), CYP27C1 (okänd funktion) |
| CYP39 | 7-alfa hydroxylering av 24-hydroxykolesterol | 1 subfamilj, 1 gen | CYP39A1 |
| CYP46 | kolesterol 24-hydroxylas | 1 subfamilj, 1 gen | CYP46A1 |
| CYP51 | kolesterol biosyntes | 1 subfamilj, 1 gen, 3 pseudogener | CYP51A1 (lanosterol 14-alfa demetylas) |
