Apoptos
Från Rilpedia
Apoptos eller programmerad celldöd är ett sätt för celler i organismer att på ett kontrollerat sätt begå självmord utan att skada sin omgivning, till skillnad från den mer kaotiska nekrosen. Vid apoptos tar cellen emot signaler som bl.a. leder till att cellkärnan fragmenteras, cytoskelettet bryts ner och plasmamembranet förändras så att cellen kan fagocyteras av omgivande celler utan att det uppstår en inflammation. Processen är evolutionärt väl bevarad mellan olika arter; den upptäcktes i rundmasken Caenorhabditis elegans vilket belönades med Nobelpriset.
Innehåll |
Betydelse
Apoptos förekommer inom ett flertal områden. Exempel från utvecklingsbiologin är att nervceller som inte fått rätt kontakter under embryostadiet dör genom apoptos, och att fingrar och tår frigörs från varandra genom att cellerna i vävnaden mellan dem dör.
Andra exempel är virusinfekterade celler som får signaler av NK-celler (natural killers) att genomgå apoptos för att undvika spridning av virus i kroppen. Celler med icke reparerbara DNA-skador (mutationer) initierar själva de signaler som behövs för apoptos, för att undvika att muterade celler förökas via celldelning med ev. tumörutveckling som följd.
Hos en vuxen människa apoptoserar kontinuerligt gamla röda blodkroppar som ersätts av nybildade. Lymfocyter med fel specificitet i immunförsvaret selekteras bort genom apoptos. En normal cell i kroppen kan även elimineras genom apoptos om den förvärvat irreversibla genetiska skador som kan transformera den till en tumörcell. Många sjukdomar är associerade till apoptos; till sådana sjukdomar hör neurodegenerativa tillstånd som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom.
Molekylära mekanismer
Bland de typiska förändringar som cellen genomgår vid apoptos finns att molekylen fosfatidylserin exponeras på cellmembranet, och att cellen krymper för att slutligen delas upp i små apoptoskroppar. Omgivande celler tar sedan upp dessa genom fagocytos.
De viktigaste molekylerna i det signalsystem som styr apoptosen är en grupp proteaser, proteiner som kan bryta ner andra proteiner, vid namn kaspaser. Dessa kaspaser finns normalt i dess inaktiva form i cellerna. Vid apoptos aktiveras dessa av andra redan aktiva caspaser, vilket leder till en självförstärkande kaskad av kaspasaktivering. Kaspaserna sätter igång ett förstörelsemaskineri i form av ett DNAs, enzym som bryter ner DNA, vid namn CAD. I normala celler är CAD inaktiverat av inhibitorn iCAD. Kaspaserna förstör iCAD, varpå CAD bryter ner cellens DNA. De morfologiska förändringar man kan se hos en cell som genomgår apotptos har alla sitt ursprung i kaspasernas aktivitet då de klipper proteiner specifikt, när aktiner klipps förlorar cellen sin form, när laminer klipps förlorar cellkärnan sin form. Vidare inaktiveras proteinet PARP varför cellen inte går i nekros och klyvs och aktiveras prokaspaser.
Bland de typer av signaler som kan sätta igång apoptosmaskineringet finns
- Frisättning av cytokrom c. Cytokrom c finns normalt i utrymmet mellan mitokondriernas två membran, där det deltar i andningskedjan för produktion av ATP. Vid exempelvis skador på cellens DNA eller brist på tillväxtfaktorer frisätts cytokrom c ut i cytoplasman där det tillsammans med Apaf-1, ATP och en av inaktiv form av kaspas-9, bildar en apoptosom. Denna apoptosom fungerar som en plattform för kaspas-9 aktivering. Kaspas-9 i sin tur kan aktivera nedströms kaspaser, såsom kaspas-3.
- Dödsreceptorer. När en ligand, vanligen TNF (Tumour Necrosis Factor) binder till en dödsreceptor aktiverar denna kaspas-8 via ett adaptorprotein. Detta aktiverar i sin tur andra caspaser.
Involution
Involution, en medicinsk term som syftar till den fysiologiska process varigenom antalet celler i ett organ minskar genom programmerad celldöd. Exempelvis sker involution av uterus efter en graviditet.
